
Souhaitant devenir le plus grand génie du Mal en volant la lune après l’avoir réduite à la taille d’une orange, un savant fou adopte trois petites orphelines pour espionner un rival, qui a pour sa part réussi à subtiliser une pyramide en Égypte.

Ayant décroché un poste de publicitaire dans une compagnie de nourriture canine à Orange County, Phil Winslow quitte le Kansas à destination de la Californie avec sa femme, ses trois enfants et leur chien Marmaduke, un grand danois plein d’humour mais gaffeur et peu sûr de lui. Du reste, le cabot ne fait pas grande impression à sa première journée au parc, où règne Bosco, un pur race intimidant qui fréquente la ravissante Jezebel. Mais les choses changent quand Marmaduke gagne une compétition de surf pour animaux organisée par Phil dans le cadre de sa nouvelle campagne publicitaire. Dès lors, le grand danois déclasse Bosco et lui ravit Jezebel. Au grand dam de Mazie, une chienne de basse extraction qui aime Marmaduke en secret. Même s’il a pris la grosse tête…

Woody le cowboy, Buzz l’Eclair et les autres jouets se retrouvent confrontés à ce qui devait bien arriver un jour : le départ d’Andy pour l’université…