Lem, un adolescent de 16 ans, vit sur la Planète 51, dans un monde semblable à l’insouciante Amérique des fifties. Il est heureux dans ce monde sûr et prévisible, il n’aspire qu’à prendre la direction de l’observatoire local où il est assistant et à sortir avec sa voisine Neera. Un jour, venu de la lointaine Terre, l’astronaute Charles Chuck Baker pose son vaisseau spatial dans le jardin de Neera, en plein milieu d’un barbecue familial. Ignorant ce qui l’entoure, il débarque en savourant ce qui devrait être le grand moment de sa carrière. Au moment où, triomphant, il plante son drapeau sur cette terre inconnue, il se retourne… et tombe nez à nez avec les habitants tout verts de la Planète 51, lesquels le regardent médusés ! Paniqué, il s’enfuit et se réfugie dans l’observatoire où Lem travaille.Passant outre leurs peurs respectives Lem et Chuck vont peu à peu se lier d’amitié. Lem acceptera de cacher Chuck, et ce malgré la paranoïa galopante de l’armée locale, qui s’est lancée à sa poursuite, convaincue que le terrien est venu pour détruire la Planète 51.Pourtant, tout ce qu’espère Chuck, c’est pouvoir rejoindre son vaisseau avant que celui-ci ne reparte vers la Terre, sans lui ! Aidé en cela par Lem, quelques uns de ses amis et Rover un robot d’exploration susceptible, Chuck se lance dans une folle course-poursuite pour rejoindre son vaisseau avant qu’il ne soit trop tard.